如果我们发现某种药物或是某种化学小分子具有很好的疾病治疗效果或是成药潜力，我们怎么能找到这个药物或者化学小分子的作用靶点呢? 许多科学家为此苦恼不已。现在，研究人员开发了一种名为LiP-MS的新型蛋白质组学技术来解决这个问题。LiP-MS蛋白质组学技术使用有限蛋白酶解技术结合质谱技术，可以实现在整个蛋白质组范围内监测蛋白质的结构变化，其分辨率可精确定位到单个功能位点。

    世界三大科学顶级杂志之一Cell 发表了瑞士苏黎世联邦理工学院Paola Picotti教授团队研究成果，Paola Picotti教授也曾在蛋白质组学领域权威Ruedi Aebersold教授团队从事蛋白质组学研究工作，该文章题为“Dynamic 3D proteomes revealprotein functional alterations at high resolution in situ ”。该研究证明了LiP-MS新型蛋白质组学技术，可以捕捉到了酵母和大肠杆菌中酶活性变化、酶底物位置占有率、变构调节、磷酸化和蛋白质与蛋白质的相互作用，能够精确定位单个功能位点。

   该研究首先通过对处于指数生长期的酵母进行渗透胁迫或热胁迫，以研究短时间内酵母细胞所发生的分子反应。细胞处理后提取蛋白质，并进行LiP-MS有限蛋白酶解以及质谱检测分析，从而对蛋白质的含量和结构变化进行同时测定。LiP-MS是利用有限蛋白水解技术与定量质谱分析结合的蛋白质组学分析方法，当化合物与蛋白质结合时会引发目标蛋白的特定结构改变，使得原本折叠未暴露的酶切位点因为结构改变而暴露出来，这种结构变化会进而改变蛋白质的水解模式，通过质谱检测可以捕捉这种变化。该研究结果表明，在短时间刺激下，发生表达量变化的蛋白质仅占总蛋白的1%，而发生结构变化的蛋白质分别在热激和渗透压刺激下分别为23%和11%。为了验证这些结构发生变化的蛋白质是否是由刺激响应引起的，作者对这些蛋白质进行功能富集分析，与先前研究结果一致，证明该方法的可靠性。

    该研究开发的全新蛋白质组学技术LiP-MS，让我们能够实现对于蛋白结构变化的深入研究，可以监测蛋白质结构变化、并识别不同条件下结构特异性蛋白水解指纹图谱。通过将蛋白质动态结构数据与功能相联系，有助于的构建细胞三维模型，推动结构生物学的进一步发展。这将为药物或潜在药物小分子寻找作用靶点提供新的利器，进而加速新药研发，最终造福千千万万的患者。

    LiP-MS技术的应用： 
       1. 分析翻译后修饰引起的蛋白构象变化；
       2. 分析蛋白酶活性的变化；
       3. 分析蛋白-蛋白相互作用及网络；
       4. 分析蛋白-小分子的相互作用及网络；
       5. 疾病生物标志物发现。

    LiP-MS研究蛋白构象的优势：
       1. 研究体系可以为复杂生物样本；
       2. 样本不需要经过富集、提纯及标记；
       3. 可以联合多种质谱检测技术；
       4. 可以研究特定蛋白的构象变化，也可以高通量研究蛋白网络中的构象变化；
       5. 检测灵敏度高，可以检测显著的结构变化，也可以检测微小的结构变化。

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